O Papa Cornélio foi bispo de Roma de 6 ou 13 de março de 251 a seu martírio em junho de 253. Ele foi papa durante e após um período de perseguição da igreja e um cisma ocorreu sobre como membros da igreja arrependidos que tinham praticado sacrifícios pagãos para se proteger poderiam ser readmitidos à igreja. Cornélio concordou com Cipriano de Cartago que aqueles que haviam decaído poderiam ser restaurados à comunhão após diferentes formas de penitência. Essa posição era em contraste com os novacionistas, que sustentavam que aqueles que não conseguiram manter sua confissão de fé sob perseguição não seriam recebidos novamente em comunhão com a igreja. Isso resultou em um cisma na Igreja de Roma que se espalhou como cada lado procurou reunir o apoio. Cornelius realizou um sínodo que confirmou sua eleição e excomungou Novatian, mas a controvérsia sobre os membros decaídos continuou por anos.

As perseguições retomaram em 251 sob o imperador Treboniano Gallus. Cornélio foi enviado para o exílio e pode ter morrido dos rigouros de seu banimento, mas relatos posteriores dizem que ele foi decapitado.

O imperador Décio, que governou de 249 a 251 d.C., perseguiu os cristãos no Império Romano de forma esporádica e local, mas a partir de janeiro do ano 250, ordenou que todos os cidadãos realizassem um sacrifício religioso na presença de comissários, ou então enfrentassem a morte. Muitos cristãos recusaram-se e foram martirizados (incluindo o Papa Fabian em 20 de janeiro de 250), enquanto outros participaram dos sacrifícios para salvar suas próprias vidas.

Duas escolas de pensamento surgiram após a perseguição. Um lado, liderado por Novatian, um sacerdote na diocese de Roma, acreditava que aqueles que tinham parado de praticar o cristianismo durante a perseguição não poderiam ser aceitos de volta para a igreja, mesmo que se arrependessem. Ele ocupou que a idolatria era um pecado imperdoável, e que a Igreja não tinha autoridade para perdoar apóstatas, mas que seu perdão deve ser deixado a Deus; não poderia ser pronunciado neste mundo. O lado oposto, incluindo Cornélio e Cipriano de Cartago, acreditava que a lapsi poderia ser restaurada à comunhão através do arrependimento, demonstrado por um período de penitência.

Durante a perseguição provou ser impossível eleger um sucessor, e o assento papal permaneceu vago por um ano. Durante este período a igreja foi governada por vários sacerdotes, incluindo Novatian. No entanto, quando Décio deixou Roma para lutar contra os godos invasores, o clero romano escolheu um novo bispo. Nos catorze meses sem um papa, o candidato principal, Moisés, tinha morrido sob a perseguição. Novatian acreditava que ele seria eleito; no entanto, o Cornélio mais moderado foi indiscutivelmente eleito o vigésimo primeiro papa em março 251.

Aqueles que apoiavam uma posição mais rigorista tinham o bispo consagrado de Novatian e se recusaram a reconhecer Cornélio como bispo de Roma. Ambos os lados enviaram cartas para outros bispos que buscam reconhecimento e apoio. Cornélio tinha o apoio de Cipriano, Dionísio, e a maioria dos bispos africanos e orientais, enquanto Novatiano tinha o apoio de uma minoria de clérigos e leigos em Roma. A próxima ação de Cornélio foi convocar um sínodo de 60 bispos para reconhecê-lo como o papa legítimo e o conselho excomungado Novatian, bem como todos os novatianistas. Também foi abordado no sínodo que os cristãos que deixaram de praticar durante a perseguição do imperador Décio poderiam ser re-admitidos para a comunidade cristã somente depois de fazer penitência.

O veredicto do sínodo foi enviado aos bispos cristãos, mais notavelmente o bispo de Antioquia, um defensor da Novatian feroz, a fim de convencê-lo a aceitar Cornélio como bispo de Roma. As cartas que Cornélio enviou aos bispos circundantes fornecem informações do tamanho da igreja em Roma naquela época. Cornélio menciona que a Igreja romana tinha, "fortes seis sacerdotes, sete diáconos, sete subdiáconos, quarenta e dois acólitos, cinquenta e dois ostiari, e mais de mil quinhentos viúvas e pessoas em perigo". Suas cartas também informam que Cornélio tinha uma equipe de mais de 150 membros do clero e a igreja alimentado mais de 1.500 pessoas diariamente. Destes números, estima-se que houvesse pelo menos 50.000 cristãos em Roma durante o papado do Papa Cornélio.

Em junho de 251, Décio foi morto em batalha com os godos; e as perseguições retomaram sob seu sucessor, Treboniano Gallus. Cornelius foi exilado para Centumcellae, Itália, onde morreu em junho de 253. O catálogo liberiano lista sua morte como sendo das dificuldades do banimento; no entanto, fontes posteriores afirmam que ele foi decapitado. Cornélio não está enterrado na capela dos papas, mas em uma catacumba próxima, e a inscrição em seu túmulo está em latim, em vez do grego de seu predecessor Papa Fabian e sucessor Lucius I. Diz: "Cornelius Martyr". As cartas enviadas por Cornélio no exílio são todas escritas no latim coloquial do período em vez do estilo clássico usado pelos educados como Cipriano, um teólogo, bem como um bispo, e Novatian, que também era um filósofo. Isso sugere que Cornélio não veio de uma família extremamente rica e, portanto, não foi dada uma educação sofisticada como uma criança. Uma carta de Cornélio enquanto no exílio menciona um escritório de "exorcista" na igreja pela primeira vez. Desde então, a lei canônica exige que cada diocese tenha um exorcista.

Algumas de suas relíquias foram levadas para a Alemanha durante a Idade Média; sua cabeça foi reivindicada pela Abadia de Kornelimünster perto de Aachen. Na Renânia, ele também era um santo patrono dos amantes. Uma lenda associada a Cornélio fala de um jovem artista que foi encomendado para decorar o Cornéliokapelle no bairro de Selikum de Neuss. A filha de um município local se apaixonou pelo artista, mas seu pai proibiu o casamento, observando que ele só consentiria se o papa também o fizesse. Milagrosamente, a estátua de Cornélio se inclinava para a frente do altar e abençoou o par, e os dois amantes eram assim casados.

Cornélio, juntamente com Quirinus de Neuss, Hubertus e Anthony, o Grande, foi venerado como um dos Quatro Santos Marechais da Renânia durante o final da Idade Média.

Uma lenda contada em Carnac afirma que suas pedras eram uma vez soldados pagãos que haviam sido transformados em pedra por Cornélio, que estava fugindo deles.

A Igreja Católica celebrada Cornélio venerando-o, com seu Dia de São em 16 de setembro, que compartilha com seu amigo Cipriano. Seu Dia de São foi originalmente em 14 de setembro, a data em que tanto Cipriano como Cornélio foram martirizados, segundo Jerônimo. O nome santo de Cornélio significa "chifre de batalha", e ele é representado em ícones por um papa, ou segurando alguma forma de chifre de vaca ou com uma vaca nas proximidades. Ele é o patrono contra a dor de ouvido, epilepsia, febre, twitching, e também de bovinos, animais domésticos, sofredores de dor de ouvido, epileptics, e a cidade de Kornelimünster, Alemanha, onde sua cabeça está enshrined.