Nascido o filho ilegítimo de um nobre aragão, Jaime de Palafox, o marquês de Ariaza; seu pai não o reconheceria, sua mãe se tornou uma freira carmelita, e Juan foi criado por uma família de moeiros. Quando o menino tinha dez anos, seu pai finalmente o reconheceu e assumiu sua educação. Juan foi educado em Alcalá e Salamanca, e serviu como administrador político em Monzón, Espanha em 1626. Membro do Conselho das Índias, órgão que administrava o território ultramarino do Império Espanhol. Juan foi ordenado sacerdote em abril de 1629. Serviu como capelão à Santa Imperatriz romana, Maria da Áustria, que também era irmã do rei Filipe IV da Espanha, e viajou com ela em torno da Europa. Escolhido bispo de Tlaxcala, México, em 3 de outubro de 1639 pelo Papa Urbano VIII, serviu por quase 14 anos, incluindo como Arcebispo interino do México de 10 de junho de 1642 a 23 de novembro de 1642. Parte de seu tempo foi servida como vice-rei ao rei Filipe. Ele fundou a biblioteca Biblioteca Palafoxiana em 5 de setembro de 1646 com 5.000 volumes, o Colégio de San Pedro, o Colégio de San Pablo, o convento dominicano de Santa Inez, a escola de Purísima Concepción para meninas, e ele completou a construção da catedral para Tlexcala. Enquanto apoiava o trabalho missionário entre os nativos de sua diocese, proibiu qualquer tentativa de forçar ou coerçar a conversão. Dom Juan se envolveu em luta com os jesuítas na Nova Espanha sobre o financiamento da Igreja, e se os jesuítas em seu território se submeteriam a sua autoridade. Os jesuítas recusaram-se a fazê-lo, e tiveram o apoio do novo vice-rei. Depois de muita disputa política, incluindo apelos ao Vaticano, Juan foi recordado à Espanha e escolhido bispo da Diocese de Osma em Castela Velha, Espanha de 16 de agosto de 1653 até sua morte seis anos depois. Seus escritos, parte dos quais se preocupava com o que ele percebia ser lax padrões teológicos dos missionários jesuítas, correram para 15 volumes publicados.