Nascido à nobreza, um dos quatro filhos de Guillaume de Grimoard, Lord of Bellegarde, e de Amphélise de Montferrand; seu irmão mais tarde tornou-se um legado cardinal e papal. Guillaume tornou-se um monge beneditino no priorado de Chirac, França em 1327. Sacerdote, ordenado no mosteiro de Chirac em 1334. Estudou literatura e direito em Montpellier, França, e depois direito na Universidade de Toulouse, França. Ele recebeu um doutorado em Direito Canônico em 31 de outubro de 1342, e foi conhecido como um dos homens mais sábios de seu dia. Nomeado antes do Nôtre-Dame du Pré na diocese de Auxerre, França pelo Papa Clemente VI. Abade do mosteiro de Saint-Germain en Auxerre em 13 de fevereiro de 1352. Benedictine Procurator-Geral na corte papal. Obtive a lei canônica em Montpellier, em Paris e em Avignon, França. Vigário-geral da diocese de Clermont, França c.1350. Vigário-geral da diocese de Uzès, França em 1357. Servido como legado papal na Itália várias vezes. Abade da abadia de São Victor em Marselha, França de agosto de 1361 a 1362. Conselheiro do Papa Inocêncio VI. Núncio Apostólico na Itália. Sexto dos papas de Avignon; ele tomou o nome Urbano dizendo que “todos os papas que nasceram este nome eram santos“. Como papa, ele esqueciou a pompa do trono, e continuou a viver pela Regra Beneditina, que levou à oposição de cortesãos que preferiram uma vida mais regal em tribunal. Ele cortou dízimos ao meio, apoiou estudantes, formação clerical, seminários e faculdades, trabalhou para reunir os cristãos latinos e gregos, lutou as heresias do dia, construiu igrejas e mosteiros, restaurou muitos que haviam caído em tempos difíceis ou caiu longe da disciplina. Ele lutou bispos ausentes, bispos de várias dioceses, e simônia, fundou uma universidade na Hungria, restaurou a escola médica em Montpellier, e aprovou o estabelecimento da Universidade de Cracóvia. Ele pregou cruzada contra os Viscontis na Itália, acusando-os de roubo de propriedade da Igreja. Cruzada pregada contra os turcos em 1363, mas pouco veio dele como muitos dos líderes morreram de causas naturais antes que as tropas pudessem ser colocadas no campo. Urgido por Santa Bridget da Suécia e por Santa Catarina de Siena para devolver o papado a Roma, mudou sua corte de volta para Roma, entrando na cidade em 16 de outubro de 1367, o primeiro papa a fazê-lo em 60 anos. Ele foi recebido por romanos e clérigos jubilantes. Ele re-descobriu relíquias de São Pedro e São Paulo Apóstolo na capela papal da basílica de Latrão, quando ele preparou para dizer Missa lá em 1 de março de 1368; eles foram posteriormente colocados e novos relíquias e consagrados. No entanto, os surtos de praga e violência na cidade levaram-no a voltar para a França, chegando lá em 24 de setembro de 1370. Ele adoeceu logo depois, e suas semanas restantes foram umas de declínio físico.